結合人工智慧和生物物理方法找尋非典型蛋白質間作用之新型抗癌標的
- 刊登日期: 2020-04-06
| 執行方法及步驟 | 利用小分子影響蛋白的聚合狀態，藉此調節蛋白的功能，為現今藥物開發之熱門策略。然而，目前所有用於調控蛋白質聚合狀態之藥物，皆依賴已知蛋白質複合體之結構，透過結構中之典型聚合界面 (native interface) 進行小分子的設計與開發，若無法獲得蛋白質複合體的真實結構，則在藥物開發上就會無法進行。本實驗室首次透過非典型蛋白質交界面，建立一套新穎之蛋白質聚合狀態調控藥物開發程序，並驗證利用非典型蛋白交界面來做為藥物開發標的之可行性。本計畫目的為將此概念應用到其他疾病相關蛋白(如癌症)，藉此成為新型的藥物開發平台。具體的執行方法及步驟包含 (1)透過人工智慧深度學習尋找非典型蛋白質交界面 (2)透過電腦智慧平台輔助藥物篩選 (3)透過生物物理，晶體結構與細胞實驗探討藥物作用機制與活性。 |
| 執行績效 | 1. 在透過人工智慧深度學習尋找非典型蛋白質交界面部分，我們使用的演算法包含Support vector machines (SVM)，Deep neural network (DNN)，Convolution Neural Network (CNN)。蒐集的資料包含癌症相關蛋白，冠狀病毒相關蛋白，代謝疾病相關蛋白。而交界面特徵則包含胺基酸配對種類，配對總數，平均距離…等共210個特徵。最終預測特定蛋白總類 (亦即單獨預測癌症相關蛋白、冠狀病毒相關蛋白或代謝疾病相關蛋白)可達98%的準確率，而預測所有蛋白總類的準確率可達85%。 2. 我們亦持續利用蛋白質非典型交界面進行抗冠狀病毒藥物開發，於此部分我們成功取得前導藥物可作用於冠狀病毒N蛋白，並造成其不正常聚集，目前已進行相關研究結果之論文撰寫。 3. 此計畫相關研究結果獲得第十七屆國家新創獎肯定。 |
| 結論與建議 | 由於蛋白與蛋白間的交互作用在癌症生成與病毒感染中皆扮演重要角色，透過標靶蛋白與蛋白間典型交界面來篩選小分子，藉此影響蛋白質聚合狀態已經廣泛被應用於抗癌與抗病毒的藥物開發中，但卻從未有標靶非典型交界面為策略開發藥物成功的例子。本計畫中首度利用「非典型蛋白質交界面」建立一套具有潛力的新藥物開發策略。透過人工智慧技術，電腦輔助藥物篩選技術以及藥物活性驗證系統的整合，我們將建立出一套新穎並完整的藥物開發平台。我們相信此人工智慧藥物開發平台可運用在抗癌藥物之開發，為藥物開發領域開啟一座新的里程碑。 |
| 附件 |